中国式创新的“漂亮哲学”

　　“没有人能够断言，处于机会、合作、转型和复杂的全球竞争中的药业创新，最终将会走向哪里。但我们知道，历史不会回头；也没有人能够预测，在财富、政策、科技、文化的合力作用下，制药公司还有多少可以被激发的潜能。我们只知道，未来总在想象之外！”南方医药经济研究所副所长、《医药经济报》总编陶剑虹在专访中娓娓道来：“新药研发中的创新思维，前提是一种对市场需求的猜想，市场会对这种猜想进行一轮又一轮的反驳。那些经过一轮轮市场答辩，并不断修正、调整后最终存活下来的，才是真正有产出的创新。”那么，如何能用最短的时间、最小的成本，把试管和柜台连接起来？且让我们一同分享陶剑虹关于新药研发的“漂亮哲学”。

　　让思想保持快乐的能力

　　记者：当前国内外新药研发的大环境正在发生怎样的变化？

　　陶剑虹：当下，世界各国都在寻找走出经济困局的实业重构路径，创新被誉为驱动可持续发展的活力引擎，如何让创新思想和研发实践保持鲜活，是一道难题。我们都熟悉《堂吉诃德》的故事，偏执于理想，不畏惧牺牲的人格，多少与那些在创新冒险中寂寞坚持的人群有点类似。然而，创新并不欢迎悲情英雄，科学家最重要的品质是乐观和坚韧，我们要懂得享受药物科研的乐趣。   本世纪的最初十年是全球新药研发“失去的十年”——制药业一度进入高投入、低产出的蛰伏期，行业研发每投入1美元所产生的价值已萎缩了70％，2005～2010年，NME的获批数量下降了40％，FDA每年批准上市的NME数量仅为22个，上市新药产生的价值仅为4.3亿美元，比20世纪最后一个10年下降了15%。随着立普妥等“重磅炸弹”专利到期，制药公司的总价值缩水达到500多亿美元。加之全球药业目前还处在少数发达国家的领先企业相对垄断的局面，大公司创新的疲软，拉低了医药经济的整体增速，今后3年，世界医药市场的增幅还将徘徊在5%左右。

　　幸运的是，我们开始找回“失去的十年”，世界药物创新的大气候出现了回暖，2012年，全球药业研发前十强的研发强度平均为15.5%，保持了惯有的水准，尤其是中国等新兴市场国家对研发投入的力度加大，根据我们南方所测算，“十二五”期间，我国药品研发投入年均增加近208亿元，2015年研发强度达到3%。

　　2013年先后有两大政策将给新药研发带来正能量。比较直接的就是药品审评制度的改革，我们留意到，日前披露的2012年药审报告，一改刻板的公文写作风格，开篇就用了人文关怀的语态，讲述了“反应停”事件，揭示出新药审批对于捍卫健康的强大使命，让看似神秘的药审一下拉近与公众的距离。2012年底，广东省先行先试，新药技术转让、药品生产技术转让和部分跨省药品委托生产业务已经在省局进行技术审评和行政审批。国家药审中心已经建立创新药临床前药学评价模板和研发期间的年度报告制度，药学方面的技术要求与国际基本接轨。相关改革的解读，我们《医药经济报》会用专题策划予以呈现。

　　另一个有着深远影响的是国家“十二五”生物产业发展规划。21世纪是生命科学主导的时代。中国生命科学行业已有大量富有经验的技术人才，并吸引着风险投资者的目光。中国政府对该产业的支持力度也在逐年加大，很可能有一天会形成特有的药物开发途径，与西方模式同台竞争。中国政府在近3年已拨款1600亿美元用于新建医院和诊所，还在生命科学实验室、生物技术园和孵化中心建设上进行大量投资。各地也在积极出台激励措施，对全国范围内的十多个生命产业园加大发展力度。与此同时，临床研究的电子病历管理系统也在加大投入研制中，将创建一个来源广泛的临床数据库。

　　新一届中国政府将改革的红利、创新的活力和内需的潜力作为打造中国经济升级版的三大支撑。创新本身是需要被激活的。美国国家科技政策的经典之作《科学：无尽的前沿》中要求国家制定政策支持科学事业，强调了在科学研究中保障自由探索精神的必要，让政府意志和科学自由之间，保持必要的张力。这种理念似乎正在中国医药行业被潜移默化，尽管推进还十分缓慢，但在中国做新药研发需要一种“牵着蜗牛散步”的乐观。变革开始于研发者心态的调整。

　　让研发告别遗憾的体验

　　记者：您刚才提到了创新大环境的回暖，以及创新者心态的调整，那么具体在实操的层面，如何在新药研发立项中选准定位？ 　　陶剑虹：文学是遗憾的艺术，其代价是一种阅读体验的饥饿感；但是新药研发的遗憾动辄就是5年以上的时间成本和数亿元的资金损失，即使新药成功通过了审批的关口，上市后大量使用的安全性风险依然考验，前期设计上的些许遗憾就将付出生命的代价。所以，新药研发必须完美，这就要求，每一步都要走得漂亮。

　　那么，如何做好新药研发立项中的市场分析，我们不妨用英文中的NICE这个词义来诠释，具体来说N代表novelty——创新，I源自lock-in——锁定,C是complementarity——互补，而E是指efficiency——效率。这几个关键词大体涵盖了新药研发立项中市场分析的关键点。

　　我们习惯于将创新理解为innovation，这是一种比较宏观的含义，包括了新观念、新发明和新设施。广义的创新包含了发现、发明和创造，人类认识自然界客观存在的事物或规律，这是一种发现；运用所发现的自然规律或科学原理，提出的一项创造性的技术方案，这是发明。而什么是创造？创造是指人类运用自己的脑力与体力生产人们所需要的前所未有的物质产品与精神产品的活动。相比之下Novelty就更加具体和微观，一方面强调事物的新颖性，在制药业中特指技术创新含量高的药品，例如中国的一类新药；另一方面强调事物的小巧性和经济性，这个含义契合我们新药研发中利基市场（NicheMarket）的定位。

　　数据显示，近年来中国1.1类化学新药申报量基本维持在70个上下，3类新药每年增加近百个，国家鼓励创新的政策在药品申报结构上开始初步显现。自1986年以来，我国批准的自主研发1类化学药近40个，平均每年1～2个，除去2008年及2009年因集中审评而数量剧增的特殊情况，2011年1类新药品种突破了5个，而改剂型品种则呈下降之势，仿制药数量也大为减少，可见企业更加注重新药的研制，过去单纯靠改剂型来换取新批文的低水平重复现象已经扭转。

　　当下，一些增长最快的制药公司广泛利用现有资产、技能和核心竞争力，集中精力开发产品或技术，在某一个细分的市场中进行着专心致志的耕耘，成为“隐形冠军”。如越来越多的大型制药公司介入市场规模很小但具有较高定价的罕见病药物市场领域。而中国，目前一大被看好的利基市场就是儿科专用剂型的开发。不论什么年龄层次，对药品的需求都是刚性需求。儿童是国家的未来，是中国式家庭的中心，他们的用药需求更加引起社会的关注。

　　儿童患病率的高低是衡量儿童用药市场“买方”市场规模的基本指标。结合我国人口总量，推算我国每年患病儿童达到3000万人以上。在患者群体中，约有86%的儿童所患疾病为呼吸系统疾病和消化系统疾病，这里面蕴藏着巨大的需求。但是现在国内4000多家药厂中，专业生产儿童用药的企业只有10余家，有儿童药品生产的企业也不过30余家。但不能说这么大的市场被企业放弃了，实际上，中国现有很多药品，都在说明书中标注了儿童用药酌减的提示，中国医院的儿科医生会根据儿童年龄、体重开出适合的剂量。不过儿科专用剂型、规格比较缺乏。目前中国的几个专业儿科用药生产企业，也是在儿童适宜剂型的开发上比较领先。不过儿童是一类特殊用药人群，对药物的临床安全性要求很高，但是临床研究能力相对较弱一直是国内企业的通病，开展儿童用药临床研究存在受试者招募困难，安全风险大的问题，企业出于风险效益的权衡，往往会慎重进入这个“利基”市场。

　　国外在儿科适宜剂型的开发上领先国内，例如美国FDA近年特别注重儿科用药的管理，制定了一系列标签规定，要求厂商及时提供有关儿童用药的安全性研究资料。儿科新药的开发主要着重于临床安全性评价、剂型的开发、新适应症的研究。FDA要求对可用于儿科疾病治疗的药物说明书进行补充修改。对儿童用药的政策扶持在新医改阶段已经有了比较好的苗头。例如，针对儿童白血病，国家有了大病医保制度，提高报销比例；出台了抗菌药物的分级管理，有效遏制了儿科抗生素滥用的问题；政府已经提出鼓励开发基药儿童剂型，廉价药物定点生产，确保供应。应该说，目前的政策是保证儿童患者病有所医，并强调儿童安全合理用药。在国家重大新药创制专项中，也将儿童重大疾病的用药研发纳入了规划。

　　我们相信，未来会有更多的企业加入到儿童用药市场中来，未来的儿童药生产企业将出现两极化，一个是高端用药领域，主要是针对儿童罕见病药物、遗传疾病、肿瘤等难以治疗的疾病用药的开发；一个是新释药系统研发企业，主要针对儿童用抗菌药（以头孢类、大环内酯类为主）、儿童慢性疾病（哮喘、糖尿病）、儿童高发病（感冒、咳嗽、消化不良等）药物的儿科专用剂型的开发。还有就是我们的传统中药，在大多数家长的心目中，它的安全性比化学药高，例如清热消炎、健脾开胃的中药品种，但是中药新剂型开发滞后，如果可以针对儿童开发口感适宜、服用方法简便的中药剂型，相信市场的需求前景较好。

　　让阳光照进创新的高墙

　　记者：那么研发立项中需要锁定的是什么？在众包的商业环境中，如何让互补、合作的理念渗透进来？

　　陶剑虹：我们不难感受到，确保药品安全有效，已经从民生诉求上升为国家利益，一个国家药品安全状况已经成为科技软实力，以及国民健康保障水平的重要指针，这对药品的临床优越性和安全性就提出了更高要求。新药研发要锁定的就是开发安全有效的药物，而不是一次冒险性投资。尊重常识、尊重事实，严守研究试验数据的真实性和准确性是一个基本要求，离开这一点的新药开发要尽早止步，每一颗药丸都要包裹着产业的良知。

　　研发中的互补思维体现的是弹性，形象地说就是“人无我有，人有我优，人优我转”。真正的创新是不可预见、不可计划、甚至是不可想象的，所以我们应该有不同的模式、开放的机会，而不是只提供单一的道路、单一的模式。

　　近两年来，由于原始创新很难，而me-too药物具有目的性强、投资少、周期短、成功率高，仿中有创，创中有创，仿创结合的特点，在目前的国情和竞争实力下，me-too药物将是企业创新最好的选择。比如恒瑞的艾瑞昔布是塞来昔布的me-too创新药，是一个极具潜力的国产“重磅炸弹”药物。

　　手性药物已成为医药界的新方向，据统计，手性药物的销售额每年以6.6%的速度增长，而消旋体药物每年以29.5%的速度递增，我国普遍使用的2000多种药物中有600余种为手性药物，但其中有活性的单一对映体不足100种，占手性药物总数不足20%，远低于全球平均比重。手性混合药物改造的1.5次开发已成为我国药物开发的国家战略。

　　新分子实体庞大的研发费用，让众多厂家望而却步。而老药新用具有众多的优势，如研发过程可以免除已经有的毒理学和药代动力学评价，因此可以大大缩短开发的时间和研发成本（约为40%）等，让众多的制药厂家跃跃欲试。老药新用主要体现在新制剂传递系统的应用以及对产品适应证的不断扩充上。很典型的就是将已有的药物开发成新的药物制剂。全球大约有400家公司从事释药系统的研究与开发，新释药系统约占整个医药市场的10%以上，高端的药物新剂型如缓释控释制剂、靶向制剂等是我国鼓励创新的重要领域之一。举例来说，未来市场上微球、脂质体、单抗等肿瘤药将大放异彩，到2015年，全球七大医药市场的抗肿瘤靶向治疗药物将超过500亿美元，复合年增长率高达11%。在肝炎用药领域，聚乙二醇化干扰素注射剂在未来市场所占份额将增至12%，而干扰素普通注射剂则将降至1%。

　　实际上，创新是相互依赖的，人类未来的创新可能没有办法分清东方西方、中国美国，所有的创新一定是你中有我、我中有你。

　　做新药研发的团队，其实更愿意踏着别人的肩膀前进，而不是踩着前人的尸体前进，开放式的创新理念才能让中国未来真正站在西方的肩膀上，吸之所长，补之所短，走得更远。

　　让效率站在前人的肩膀

　　记者：效益是企业一切经济活动的中心，提升研发的效率是出于对效益的保证，那么如何提升研发的效率呢？

　　陶剑虹：你只说对了一半。效率的提高不意味着效益的提高，如果方向错误，效率越大，损失就会越大。所以提高新药研发的效率，要有一些逆向思维，很重要的一点就是避免高水平重复。自主创新的过程很容易陷入“技术至上”的陷阱，忽略对市场需求的研究和对技术转化的有效管理，导致研发与营销的脱节，例如在替尼类靶向小分子（酪氨酸激酶抑制剂）抗肿瘤药领域出现了高水平重复的势头，在我国已上市的酪氨酸激酶抑制剂有6种，均为跨国企业的进口产品。而处于临床及上市审批阶段的有14个厂家的28个品种，其中1.1类新药就占了19个。另一类是新型的糖尿病治疗药物DPP-4抑制剂（通用名为××列汀），国内已上市的外资品种有3个，2012年统计有8个厂家，在申报9种不同通用名的列汀类产品，也是一个容易出现高水平重复的领域。目前，在抗血栓药物氯吡格雷的开发中，又出现扎堆的苗头，氯吡格雷原料药和制剂产品，已经有16个厂家申报，硫酸氢氯吡格雷的原料药和制剂产品已经有48个厂家申报。

　　至于企业如何提高新药研发的成功率？

　　我们建议可以从5个方面入手：

　　一是遵守保护知识产权原则（入世知识产权等内容），如在“me-too”新药或仿制药开发立项时，要注意检索药品专利等文献，避免无价值重复研究；在进行新药研发过程中对有市场前景的成果要申请专利保护，专利覆盖面要尽可能全。

　　二是主动创新以延长专利药上升周期，可以在专利到期前几年改良原创药，或改变药物释放系统，或在专利到期的当年即转化为OTC，也可通过改进给药途径，增加安全性，延长商标生命周期，改善患者的依从性，做成复方制剂等来延长产品生命周期。

　　三是注重通用名药的品牌建设（关注首仿药的市场机会）。

　　四是善于借助合作研发机构的力量。

　　五是高度关注药物安全性，对药物研发进行早期介入，如能在药物发现阶段进行早期判断，有望显著降低药物开发成本和后期风险。

　　与效率直接相关的另一个要素，就是时间。目前，我国医药行业研发投入占销售收入的比重平均为1%～2%，但一些自主创新型企业的研发强度已经达到7%以上，领先的企业如绿叶、恒瑞和先声，都超过了9.4%，接近国际制药巨头的研发投入比重。加上国家对自主创新的扶持加重，1类新药的研发资金还是有保障的，而时间成本仍是企业难以承受之重。

　　从近5年来一个新批文的平均审批时间（由申报生产开始统计，到获得批文时间为止）来看，化学药品从2007年的1.6年上升到2011年的2.4年，生物制品由1.7年上升到2.5年，中成药则由2年上升到4.7年。审批一个化学药品或生物制剂1类新药耗时更长，最长的需要4年。这么长的等待时间会不会错过药品上市的黄金机会，还得打个问号？因此，现在的新药开发更多的不是投不起，而是等不起。

　　相比国外，FDA早年为加速研发，出台了《处方药申报者付费法案(PDUFA)》，在1992～1997的5年间，PDUFA取得了极大的成功，FDA在没有降低新药审评标准和增加国家财政拨款的前提下，处理了堆积如山的药品申请量，探索了新的审批机制和过程，设立了药品审查过程中的各个工作时限。尽管新药申请从1993年的70件增加到了1997年的121件，但平均审批时间却从PDUFA实施前的21个月/件，大幅下降到1997财政年末的12个月/件。1997年和2002年，美国国会均顺利通过了PDUFA法案5年延期的表决。如今新的5年（2013～2017年）延期又将开始，可见国际主流的审批机构还是在保障安全的前提下，尽量缩短审批时间，这一点值得我们借鉴。

　　当然，出于人道主义要求，我国对于特殊时期的药品如甲型H1N1流感病毒裂解疫苗开通了绿色审批通道，仅需1年以内时间即可获得批文。近日为应对人感染H7N9禽流感疫情，我国自主研发的抗流感新药帕拉米韦氯化钠注射液已获得加速审批通过。这对新型抗病毒制药企业将是利好。

　　让追求守住最初的浪漫

  　记者：在生产出源源不断的药物的同时，新药研发中的思维窘境也会随之而来，您认为，关注研发的人群应该怎样寻求激励？

　　陶剑虹：在新药研发立项中要系统兼顾好创新、锁定、互补和效率4个方面，或者我们可以称之为企业新药研发立项中的“漂亮哲学”。创新没有完美的终点，需要在压力下优雅前行。创新需要外部的激励，更需要参与创新的人不断给自己激励。关于这一点，我想说一个有趣的插曲，在本期我们《活力中国》的策划中，大家曾经对封面图片的选择有过争论，细心的读者会留意到，策划封面的图画上的蜗牛，它是行动十分缓慢的动物，与“活力”的概念似乎形成了强烈的反差，是什么让我们最终坚持了审美的直觉，原因竟是两则寓言的启示。

　　其中一个故事说，传说蜗牛从前是没有壳的，但他爬到上苍那里去，祈求上苍赐给它一个壳。为什么一定要装美丽的壳呢？虚伪还是自欺欺人？蜗牛沉思片刻，郑重回答：为了仅此一次的生命。在激烈的市场竞争中，中国企业还没有自信承受多次的研发失败，因为太多的不确定性让企业没有足够的定力，为了创新仅此一次的生命，让我们给新药研发更好的孵化器，让脆弱的药物创新受到多一些保护。

　　而另一个故事描述的是原本善于飞翔的蜗牛获得飞行比赛的冠军之后，不思进取，自我陶醉，结果翅膀退化，奖杯成了坚硬的外壳，只能在地上爬行。这是一个警醒，即使在研发的道路上你已经走得很远，也不能忘记当初为何出发。请不要去想，是否能够成功。既然选择了远方，便只顾风雨兼程；我们只需确定，守住最初的浪漫，要输就输给追求，要赢就赢得漂亮。

　　“新药研发中的创新思维，前提是一种对市场需求的猜想，市场会对这种猜想进行一轮又一轮的反驳。那些经过一轮轮市场答辩，并不断修正、调整后最终存活下来的，才是真正有产出的创新”。